Identificato nuovo gene della SLA

Si avvicina sempre più il momento in cui avremo una completa carta d’identità genetica della SLA. E a quel punto sarà più semplice mettere a punto diagnosi precoci e terapie mirate. In queste ore viene reso pubblico uno dei maggiori studi internazionali, a cui prendono parte anche neurologi italiani, in cui viene identificato un nuovo gene della SLA familiare. A distanza di due anni dalla scoperta di Profilina1, lo stesso gruppo di studiosi in una stretta collaborazione che ha coinvolto più di 60 ricercatori appartenenti a 28 laboratori in tutto il mondo, diretti dal Prof. John E. Landers dell’Università del Massachusetts, ha identificato un nuovo gene responsabile di alcune forme familiari di Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA).
Co-primo autore e co-senior autore dell’importante articolo scientifico, sono rispettivamente i neurologi italiani Nicola Ticozzi e Vincenzo Silani dell’ IRCCS Istituto Auxologico Italiano – Centro “Dino Ferrari” del Dipartimento di Fisiopatologia Medico-Chirurgica e dei Trapianti dell’ Università degli Studi di Milano, con il contributo di numerosi ricercatori di Auxologico: Antonia Ratti, Ricercatrice dell’ Università degli Studi di Milano con Claudia Colombrita, Cinzia Tiloca, e Daniela Calini. Il lavoro è stato possibile grazie ad un’ ampia collaborazione di ricercatori italiani coordinati nel Consorzio SLAGEN, costituito da sei Centri di Ricerca esperti nella cura dei pazienti affetti da SLA. Il lavoro è stato supportato da un finanziamento di AriSLA – Agenzia Italiana per la Ricerca sulla SLA (grant ExomeFALS 2009 e NOVALS 2012 con il contributo del ‘5×1000’ del Ministero della Salute).
«La SLA è – spiega Vincenzo Silani – una malattia neurodegenerativa che colpisce prevalentemente i motoneuroni (le cellule del sistema nervoso che comandano i muscoli), determinando una paralisi progressiva di tutta la muscolatura. La malattia è letale in 3-5 anni e, a tutt’oggi, non esiste terapia efficace. L’attuale mancanza di farmaci in grado di curare la SLA è in gran parte una diretta conseguenza delle scarse conoscenze relative alle cause ed i meccanismi che determinano la malattia. Negli ultimi anni gli studi sulla genetica della SLA hanno iniziato a far luce su questi meccanismi, consentendo la creazione di modelli animali di malattia su cui sperimentare nuovi farmaci».
«Nello studio pubblicato oggi da Neuron – aggiunge Nicola Ticozzi – illustriamo come abbiamo messo a punto una metodica innovativa, che consente di confrontare migliaia di varianti genetiche tra pazienti ed individui sani e di identificare con certezza le mutazioni responsabili della malattia. Studiato oltre 600 famiglie di malati di SLA, abbiamo scoperto nuove mutazioni nel gene TUBA4A, che codifica per la proteina tubulina alfa 4a».
«Tubulina alfa 4a è un costituente fondamentale – interviene Antonia Ratti – dei microtubuli, cioè di quelle strutture che costituiscono l’“impalcatura” (citoscheletro) dei neuroni e che permettono il trasporto di organelli all’interno delle cellule stesse. Le mutazioni impediscono un corretto assemblaggio dei microtubuli stessi, determinando quindi un anomalo sviluppo degli assoni e dei dendriti dei motoneuroni. Gli esperimenti effettuati hanno anche evidenziato come in alcuni casi la proteina mutata diventi insolubile e precipiti nel citoplasma, “soffocando” la cellula».
La scoperta delle mutazioni in TUBA4A suggerisce che alterazioni del citoscheletro e nel trasporto nervoso degli assoni possano essere determinanti nel causare la SLA. Sarà quindi di estremo interesse definire ulteriormente questo nuovo meccanismo patogenetico con l’ obbiettivo di sviluppare terapie neuroprotettive efficaci.
Ad oggi la causa genetica rimane sconosciuta in circa un terzo dei casi di SLA familiare. Per questa ragione, i ricercatori dell’Istituto Auxologico Italiano, dell’ Istituto “Carlo Besta” con la Dott.ssa Cinzia Gellera in primis e dell’ Università del Massachusetts, hanno fondato il consorzio ExomeFALS diretto da Vincenzo Silani, con l’obiettivo di sequenziare il genoma di tutti i pazienti Italiani affetti da SLA familiare e di individuare nuovi geni con relativi meccanismi patogenetici responsabili della malattia.
«Il lungo percorso di decifrazione della componente genetica della SLA familiare – conclude Vincenzo Silani – rappresenta un momento preliminare ma essenziale per poi definire l’ epigenetica e il ruolo del condizionamento ambientale sullo sviluppo di malattia. Se l’ approccio alle forme familiari procederà spedito, contributi sostanziali potranno derivare per la comprensione patogenetica anche delle forme sporadiche di malattia. La capacità del Consorzio italiano SLAGEN di avanzare in squadra è stato determinante per la scoperta del nuovo gene TUBA4A e sottolinea nuove modalità di interazione del mondo della ricerca mediante interazione con prestigiose istituzioni straniere con il comune fine di definire la patogenesi ma soprattutto trovare la terapia della SLA».
Lavoro originale:
Exome-wide Rare Variant Analysis Identifies
TUBA4A Mutations Associated with Familial ALS
Neuron 84, 1–8, October 22, 2014 ª2014 Elsevier Inc.
Bradley N. Smith,1,29 Nicola Ticozzi,2,3,29 Claudia Fallini,4,29 Athina Soragia Gkazi,1,29 Simon Topp,1,29 Kevin P. Kenna,4,5
Emma L. Scotter,1 Jason Kost,4,6 Pamela Keagle,4 Jack W. Miller,1 Daniela Calini,2,3 Caroline Vance,1 Eric W. Danielson,4
Claire Troakes,1 Cinzia Tiloca,2 Safa Al-Sarraj,1 Elizabeth A. Lewis,4 Andrew King,1 Claudia Colombrita,2,3
Viviana Pensato,7 Barbara Castellotti,7 Jacqueline de Belleroche,8 Frank Baas,9 Anneloor LMA ten Asbroek,9
Peter C. Sapp,4 Diane McKenna-Yasek,4 Russell L. McLaughlin,5 Meraida Polak,10 Seneshaw Asress,10
Jesu´ s Esteban-Pe´rez,11 Jose´ Luis Mun˜ oz-Blanco,12 Michael Simpson,13 SLAGEN Consortium,2,3,7,17,18,19,20
Wouter van Rheenen,14 Frank P. Diekstra,14 Giuseppe Lauria,15 Stefano Duga,16 Stefania Corti,3,17 Cristina Cereda,18
Lucia Corrado,19 Gianni Soraru` ,
20 Karen E. Morrison,21,22 Kelly L. Williams,23 Garth A. Nicholson,23,24 Ian P. Blair,23
Patrick A. Dion,25 Claire S. Leblond,25 Guy A. Rouleau,25 Orla Hardiman,5 Jan H. Veldink,14 Leonard H. van den Berg,14
Ammar Al-Chalabi,26 Hardev Pall,21 Pamela J. Shaw,27 Martin R. Turner,28 Kevin Talbot,28 Franco Taroni,7
Alberto Garcı´a-Redondo,11 Zheyang Wu,6 Jonathan D. Glass,10 Cinzia Gellera,7 Antonia Ratti,2,3 Robert H. Brown, Jr.,4
Vincenzo Silani,2,3,30 Christopher E. Shaw,1,30 and John E. Landers4,30,
* 1Centre for Neurodegeneration Research, King’s College London, Department of Clinical Neuroscience, Institute of Psychiatry, Psychology &
Neuroscience, London, SE5 8AF, UK
2Department of Neurology and Laboratory of Neuroscience, IRCCS Istituto Auxologico Italiano, 20149 Milan, Italy
3Department of Pathophysiology and Transplantation, ‘Dino Ferrari’ Center – Universita` degli Studi di Milano, 20122 Milan, Italy 4Department of Neurology, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01605, USA
5Academic Unit of Neurology, Trinity Biomedical Sciences Institute, Trinity College Dublin, Dublin 2, Republic of Ireland
6Department of Bioinformatics and Computational Biology, Worcester Polytechnic Institute, Worcester, MA 01609, USA
7Unit of Genetics of Neurodegenerative and Metabolic Diseases, Fondazione IRCCS Istituto Neurologico ‘Carlo Besta’, 20133 Milan, Italy
8Neurogenetics Group, Division of Brain Sciences, Imperial College London, Hammersmith Hospital Campus, Burlington Danes Building,
Du Cane Road, London, W12 0NN, UK
9Department of Genome analysis and Neurogenetics, Academic Medical Centre, Amsterdam, The Netherlands
10Department of Neurology, Emory University, Atlanta, GA 30322, USA
11Unidad de ELA, Instituto de Investigacio´ n Hospital 12 de Octubre de Madrid, SERMAS, and Centro de Investigacio´ n Biome´ dica en Red de
Enfermedades Raras (CIBERER U-723), 28041 Madrid, Spain
12Unidad de ELA, Instituto de Investigacio´ n Hospital Gregorio Maran˜ o´ n de Madrid, SERMAS, 28007 Madrid, Spain 13Department of Genetics and Molecular Medicine, King’s College London, Tower Wing, Guy’s Hospital, London, SE1 7EH, UK
14Department of Neurology, Brain Center Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, University Medical Centre Utrecht, 3508 GA Utrecht,
the Netherlands
153rd Neurology Unit, Fondazione IRCCS Istituto Neurologico ‘Carlo Besta’, 20133 Milan, Italy
16Department of Medical Biotechnology and Translational Medicine – Universita` degli Studi di Milano, 20133 Milan, Italy 17Neurology Unit, IRCCS Foundation Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, 20122 Milan, Italy
18Experimental Neurobiology Laboratory, IRCCS ‘C. Mondino’ National Neurological Institute, 27100 Pavia, Italy
19Department of Health Sciences, Interdisciplinary Research Center of Autoimmune Diseases (IRCAD), ‘‘A. Avogadro’’ University, 28100
Novara, Italy
20Department of Neurosciences, University of Padova, 35122 Padova, Italy
21School of Clinical and Experimental Medicine, College of Medical and Dental Sciences, University of Birmingham, Birmingham, B15 2TT, UK
22Queen Elizabeth Hospital, University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust, Birmingham, B15 2WB, UK
23Australian School of Advanced Medicine, Macquarie University, Sydney, NSW 2109, Australia
24Northcott Neuroscience Laboratory, University of Sydney, ANZAC Research Institute, Sydney, NSW 2139, Australia
25Montreal Neurological Institute, Department of Neurology and Neurosurgery, McGill University, 3801 Montreal, QC H3A 2B4, Canada
26Department of Clinical Neuroscience, Medical Research Council Centre for Neurodegeneration Research, Institute of Psychiatry,
Psychology & Neuroscience, King’s College London, London, WC2R 2LS, UK
27Sheffield Institute for Translational Neuroscience, University of Sheffield, Sheffield, S10 2HQ, UK
28Nuffield Department of Clinical Neurosciences, University of Oxford, Oxford, OX3 9DU, UK
29Co-first author
30Co-senior author